Repensando o Alzheimer

Novas evidências desafiam uma crença antiga sobre a perda de memória. Pesquisadores podem ter descoberto uma via compartilhada que liga o acúmulo de proteínas e a inflamação na doença de Alzheimer. Suas descobertas sugerem que os próprios neurônios podem ter um papel ativo na perda de memória.

Um novo estudo revela conexões entre dois modelos amplamente utilizados da doença, com descobertas que podem remodelar a maneira como os cientistas abordam o tratamento. Se há um fato sobre a doença de Alzheimer com o qual os pesquisadores concordam, é que a condição destrói progressivamente os neurônios e as conexões entre eles, desmantelando, por fim, as redes neurais que dão suporte à memória.

O que permanece incerto é o mecanismo exato por trás desse dano. Uma hipótese importante sugere que a beta-amiloide, um fragmento de proteína, se acumula no cérebro e danifica os neurônios. No entanto, outras explicações apontam para fatores como proteínas tau, disfunção lisossomal, neuroinflamação e ações de células imunológicas como a microglia, entre outros.

Surge uma teoria unificada. Pesquisadores agora acreditam ter encontrado uma maneira de conectar duas dessas teorias. Em um estudo publicado em 18 de setembro na revista Proceedings of the National Academy of Sciences , a equipe apresentou evidências de que a beta-amiloide e a inflamação atuam no mesmo alvo: um receptor que sinaliza aos neurônios quando desmantelar as sinapses, as junções onde se comunicam.

O trabalho reúne duas linhas de pesquisa anteriormente distintas. O projeto foi liderado por Carla Shatz, afiliada do Instituto de Neurociências Wu Tsai e Professora Reitora da Família Sapp, com Barbara Brott como primeira autora e pesquisadora no laboratório de Shatz. O financiamento veio, em parte, do Prêmio Catalyst da Iniciativa Knight para Resiliência Cerebral , que busca reexaminar os fundamentos biológicos de doenças neurodegenerativas como o Alzheimer.

Uma das duas linhas de pesquisa concentra-se em uma molécula receptora conhecida como LilrB2, que Shatz estudou extensivamente. Em 2006, ela e seus colegas descobriram que a versão murina do LilrB2 ajuda a regular a "poda" sináptica, um processo normal no desenvolvimento e aprendizado do cérebro. Mais tarde, em 2013, a mesma equipe demonstrou que a beta-amiloide se liga a esse receptor e ativa a poda sináptica . É importante ressaltar que, quando o receptor é geneticamente removido em um modelo murino de Alzheimer, a perda de memória é prevenida.

A segunda linha de pesquisa concentra-se em um processo imunológico chamado cascata do complemento. Normalmente, esse sistema gera moléculas que eliminam vírus, bactérias e células infectadas. No entanto, a inflamação é um fator de risco reconhecido para o Alzheimer, e evidências crescentes associam a cascata do complemento à poda sináptica excessiva e à progressão de doenças neurológicas.

Isso fez Shatz se perguntar se a cascata do complemento, assim como a beta-amiloide, também poderia ativar o receptor LilrB2, desencadeando a poda sináptica. Para descobrir, a equipe primeiro realizou triagens para verificar se alguma molécula da cascata do complemento se ligaria a esse receptor. Eles encontraram uma, e apenas uma: C4d, que se ligou tão fortemente ao receptor que a equipe acreditou que poderia contribuir para a perda de sinapses.

Para testar essa hipótese, eles injetaram C4d diretamente no cérebro de camundongos comuns. "Vejam só, ele removeu sinapses de neurônios", disse Shatz — uma grande surpresa para uma molécula que os pesquisadores até então acreditavam não ter função alguma.

O resultado de tudo isso é que a beta-amiloide e a neuroinflamação podem contribuir para a perda de sinapses por meio de um mecanismo comum — e isso pode exigir uma reavaliação de como a doença de Alzheimer destrói a memória. “Há todo um conjunto de moléculas e vias que levam da inflamação à perda de sinapses que podem não ter recebido a atenção que merecem”, disse Shatz, que também é professor de biologia na Escola de Humanidades e Ciências e de neurobiologia na Escola de Medicina.

Os resultados também desafiam a visão defendida por muitos na área de que a glia — as células imunológicas do cérebro — é a principal responsável pela perda de sinapses na doença de Alzheimer. "Os neurônios não são espectadores inocentes", disse Shatz. "Eles são participantes ativos."

E, disse Shatz, essa observação pode ter um impacto direto no tratamento. Atualmente, os únicos medicamentos aprovados pela FDA para tratar o Alzheimer tentam quebrar as placas amiloides no cérebro. Mas "quebrar as placas amiloides não funcionou muito bem, e há muitos efeitos colaterais", como dores de cabeça e sangramento cerebral, disse Shatz. "E mesmo que funcionassem bem, você só resolveria parte do problema."

A melhor solução pode ser atingir receptores como o LilrB2, que são diretamente responsáveis pela perda de sinapses — e, ao proteger as sinapses, disse Shatz, podemos proteger a memória também.

*Com base em estudos do Instituto de Neurociências, Universidade de Stanford